Canavan'i haigus Sümptomid, põhjused, ravi

The Canavan'i haigus see on haruldane geneetiline haigus, mis esineb seetõttu, et aju närvirakud on kahjustatud ja ei suuda omavahel suhelda.

See haigus esineb igas ühiskonnas ja etnilises rühmas, kuigi see on palju sagedasem Ashkenazi juudi elanikkonnas (kes asuvad Kesk-Euroopa idaosas) ja nende järeltulijad, kus see mõjutab iga 6 400-13,00 inimesel. Globaalne levimus ei ole teada.

Canavan'i haiguse karakteristikud

See haigus kuulub leukodüstroofiate rühma. See kategooria hõlmab kõiki geneetilisi häireid, mille puhul neuronite aksoneid ümbritsev müeliini mantel on kahjustatud ja seetõttu ei ole neuronite vahel head sidet.

Selle haiguse kõige levinum ja samal ajal ka kõige tõsisem vorm on vastsündinu või infantiilne. Selline Canavan'i haiguse vorm mõjutab vastsündinud lapsi või nende esimest eluaastat.

Selle haiguse all kannatavatel lastel ei ole esimese elukuu jooksul probleeme, kuid need hakkavad õitsema 3–5 kuu jooksul.

Peamised sümptomid on tingitud puudujäägist arengus, kus lastel on motoorseid probleeme, mis takistavad neil pöörduda, pöörama oma pead või istudes ilma toetuseta.

Teised levinud sümptomid on lihasnõrkus (hüpotoonia), pea ebanormaalne areng (makrocephalia) ja ärrituvus. Vähemal määral võib neil olla ka söömise, krampide ja unehäirete probleeme.

Veel üks vähem levinud vorm on Canavan'i haigus, mis algab lapsepõlves või noorukieas. Selle haigusega lastel ja noorukitel on probleeme keele arengu ja motoorse oskusega, kuid need probleemid on sageli nii kerged, et neid ei ole Canavan'i haiguse sümptomiteks..

Canavan'i haigusega inimeste eluiga on väga heterogeenne, varieerudes oluliselt haiguse alguse ajast..

Vastsündinute või imiku vormis lapsed elavad tavaliselt vaid mõni aasta, kuigi mõned jõuavad täiskasvanuks saamiseni ja väga vähe. Samal ajal kui alaealiste vormil on normaalne eluiga.

Sümptomid

Nagu juba mainitud, on Canavani haiguse kaks hästi diferentseeritud vormi: vastsündinute või lapsepõlve algus ja algus keskmises lapsepõlves või noorukieas.

Vastsündinu või imiku algus

Canavan'i vastsündinu või imiku alguse haiguse sümptomid on väga tõsised, tavaliselt kuni 3 ... 50 kuu vanused ja nende hulka kuuluvad makrocephalia, pea mootori juhtimise kaotamine ja arengupuudus. Arengupuudujääk muutub lapse kasvades selgemaks.

Kõige raskemad sümptomid on seotud motoorsete probleemidega, sest lapsed ei suuda istuda ega seista ilma tuge, kõndimist või rääkimist. Vanemate vanemate hüpotoonia võib põhjustada spastilisust.

Isegi kui neil on kõik need mootori probleemid, saavad nad õppida suhtlema sotsiaalselt, naeratama, esile tõstma esemeid ...

Mõnedel lastel on ka nägemisroofia, mis põhjustab nägemisprobleeme, kuigi nad suudavad objekte visuaalselt tuvastada.

Kui sümptomid kasvavad, süvenevad nad, põhjustades unehäireid, krampe ja toitumishäireid. Laps muutub täiesti sõltuvaks, vajab mis tahes ülesande täitmiseks abi.

Nende laste eluiga on üsna lühike, enamik sureb mõne aasta pärast, kuigi mõned elavad kuni noorukieas või täiskasvanueas.

Keskmine lapsepõlv või noorukieas

Canavan'i haigus, mis algab keskmises lapsepõlves või noorukieas, on eelmisest kergem. Sümptomiteks on mõningad verbaalse ja motoorse arengu raskused.

Kuigi nad on tavaliselt nii kerged, et neid ei tuvastatud Canavan'i haiguse sümptomiteks, diagnoositakse see haigus tavaliselt pärast uriinianalüüsi, kuna üks markeritest on N-atsetüül-asparagiinhappe (NAA) kõrge kontsentratsioon. , selle akronüümi eest inglise keeles) uriinis.

Põhjused

See haigus on põhjustatud mutatsioonist ASPA geenis. See geen on ensüümi aspartoatsülaasi kontroll, mis vastutab NAA molekulide lagundamise eest.

ASPA geeni mutatsioon vähendab aspartaatsülaasi selle efektiivsust, mistõttu see ei lagune piisavalt NAA molekule ja selle aine kontsentratsioon on suur. Mida kiiremini see mutatsioon esineb, seda halvemad tagajärjed on.

Kuigi NAA molekulide toimimine ei ole hästi arusaadav, tundub, et nad osalevad veemolekulide transpordis läbi neuronite ja selle aine liigne takistab uue müeliini moodustumist ja hävitab olemasoleva. See põhjustab, et neuronite vahelised ühendused ei tööta korralikult ja aju ei suuda normaalselt areneda.

Lisaks võib seda haigust pärida autosomaalsel retsessiivsel viisil. Seega, kui iga paari liige on ASPA geeni patogeense variandi kandja ja nad otsustavad lapse saada, siis tõenäoliselt nad:

• Laps esitab haiguse 25% juhtudest.
• Laps on vedaja 50% juhtudest, kuid tal ei ole probleeme.
• Poeg ei ole isegi vedaja 25%.

On väga oluline, et ohustatud elanikkonnale kuuluvad isikud, antud juhul Ashkenazi juutide järglased, omaksid geneetilist analüüsi, et kontrollida, kas nad on enne lapse saamist ASPA geeni kandjad..

Ravi

Ravi sõltub haiguse vormist ja sümptomitest, mida iga isik esitab.

Vastsündinute või väikelaste Canavan haiguse ravi

Praegu ei saa Canavan'i haigust ravida, mistõttu olemasolevad teraapiad keskenduvad patsiendi elukvaliteedi parandamisele, toetades, toitvaid ja niisutavaid ning ennetades ja ravides infektsioone..

On soovitatav, et lapsed saaksid füsioteraapia, et parandada nende kehahoiakut ja motoorseid oskusi, et vältida ja ravida kontraktsioone ja lihasprobleeme, nagu näiteks dekubiithaavandid. Samuti saavad nad suhtlemisoskuste parandamiseks osaleda ravi- ja haridusprogrammides.

Ravi ravimitega hõlmab epilepsiavastaseid ravimeid, kui laps kannatab krambihoogude, atsetasoolamiidi (kaubanimi Diamox) all.^®) vähendada bakteri toksiini intrakraniaalset rõhku ja süstimist (Botox)^®) spastilisuse raviks, kui see on olemas.

Iga 6 kuu järel tuleb jälgida lapse seisundit ja selle arengut.

Keskmise lapsepõlve või noorukiea Canavan'i haiguse ravi

Inimestel, kes kannatavad selle haiguse vormi pärast, esineb palju kergemaid sümptomeid, mistõttu vajavad nad tavaliselt ainult oma keele või haridusprogrammide parandamiseks vajalikke ravimeetodeid. Nad ei vaja ravimit.

Soovitatav on lapse seisundi iga-aastane jälgimine.

Uued raviprotseduurid

Praegu uuritakse teiste inimeste ja loomade mudelite tõhusust.

Uuringud inimestega

- Mitte-viiruslik vektor

Geneetilise siirdamise efektiivsust uuritakse Canavan'i haigusega laste ajus, kasutades mitte-viiruslikku vektorit.

Esimesed tulemused näitavad, et seda tüüpi transplantaadid on laste poolt hästi talutavad ning põhjustavad mõningaid biokeemilisi, radioloogilisi ja metaboolseid muutusi, kuid ei ole kasulik haigust ravida, nii et testid on veel läbi viidud (Leone et al. 2000, Janson et al. kuni 2002. aastani).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) viivad läbi uuringu, kus terve ASPA geen siirdatakse laste keha mitmetesse kohtadesse, kasutades vektorina AAV2. Ühes testis osales 10 vabatahtlikku last. Nendest 3-st siirdatud ja neutraliseerinud antikehad, kuid ükski laps ei paranenud.

- Liitiumtsitraat

Liitiumtsitraat võib vähendada NAA kontsentratsiooni ajus, nii et Assadi et al. (2010) otsustas viia läbi eksperimendi, milles nad manustasid 60 päeva jooksul Canavan'i haigusega liitiumtsitraati 6 inimesele.

Leiti, et NAA kontsentratsioonitasemed basaalganglionis ja eesmise lõhe valges aines, kuigi kliinilisi parendusi ei leitud.

- Glütserooltriatsetaat

Aspartoasülaasi ensüümide puudumine põhjustab ajus madalat atsetaadi taset, nii et Mahavarao ja tema meeskond (2009) otsustasid manustada glütserooltriatsetaati kahele patsiendile Canavali tõvega, et tõsta nende atsetaatide taset ja näha, kas see suureneb ka aspartaatsülaasi tasemed.

Patsiendid võtsid ühendit hästi, kuigi kliinilisi parendusi ei leitud. Praegu viivad nad läbi teste, manustades suurema koguse glütserooltriatsetaati.

Uuringud loomadega

Üheks haiguse loomemudelite loomiseks on loomade loomine väljalülitamine. Need loomad, tavaliselt hiired, on geneetiliselt muundatud, et eemaldada või muuta haiguses muutunud geeni. Sellisel juhul on modifitseeritud geen ASPA geen.

Loomade mudelid aitavad haigust paremini mõista, uurida selle bioloogilist korrelatsiooni ja kontrollida uute ravimeetodite tõhusust.

Matalon et al. (2003) kasutasid hiiri väljalülitamine kontrollida AAV2-ga geeniteraapia efektiivsust vektorina. Nad leidsid, et müeliini kestad olid paranenud, kuid ainult mõnes osas, mitte kogu ajus.

Surendrani meeskond koostöös Genzyme Corporationiga (2004) testis tüvirakkude siirdamist. Nad leidsid, et on toodetud uusi oligodendrotsüüte, kuid mitte piisavalt, et taastada kõik müeliinikestad.

Teine meeskond proovis teraapiat, mis seisnes aspartoaciclasa ensüümide asendamises, mis ei toiminud hästi uute hiirtega, kes süstiti hiirte kõhukelmesse. väljalülitamine.

Lühiajalised tulemused näitasid, et ensüümid suutsid läbida vere-aju barjääri (saavutades oma eesmärgi) ja suutsid oluliselt vähendada NAA taset ajus. Kuigi need tulemused on paljutõotavad, on vaja teha pikaajaline uuring pikaajaliste mõjude kontrollimiseks (Zano et al., 2011).

Diagnoos

Esimesed märgid, mis hoiatavad arste, et midagi ei ole õige, on füüsikud, eriti hüpotoonia ja makrocephalia.

Tavaliselt, kui neid sümptomeid täheldatakse, tehakse tavaliselt lapsele neuromängimise uuring, et kontrollida, kas tal esineb leukodüstroofia märke, näiteks valge aine väiksem tihedus. Tähelepanuväärne on see, et see test on vähem efektiivne lastel, kellel esineb Canavan'i haigus, kes esineb keskmises lapsepõlves või noorukieas.

Kui on tõestatud, et laps põeb leukodüstroofiat, tehakse muid haigusi välistavaid spetsiifilisi teste, sealhulgas:

• Kontrollige NAA taset koos:
  • Uriini analüüs.
  • Amnioni vedeliku analüüsimine (kui laps pole veel sündinud).
• Kontrollige aspartaatsüklasseensüümide aktiivsust läbi:
  • Naharakkude kultuurid fibroblastide taseme kontrollimiseks (kuigi see test ei ole usaldusväärne).
  • Selle ensüümi tasemed valgelibledes ja trombotsüütides.
  • Amniotsüüdid (loote rakk), kui laps ei ole veel sündinud.

Viimane samm haiguse kinnitamiseks oleks geneetilise uuringu läbiviimine järgmisel viisil:

1. Kontrollitakse, kas mõned ASPA geeni patogeensed variandid on olemas (kõige tuntumad on p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ja pAla305Glu).
2. Kui ainult üks neist variantidest on olemas või puudub, siis viiakse läbi sekveneerimise analüüs.
3. Kui sekveneerimisanalüüsis leitakse ainult üks variant või ükski, tehakse dubleerimise ja deletsiooni analüüs.

Viited

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Liitiumtsitraat vähendab liigset tserebraalset N-atsetüül aspartaati Canavan haiguses. Eur J Paediatr Neurol. 2010: 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoasülaasi geeni ülekandmine imetajate kesknärvisüsteemi, millel on terapeutiline mõju Canavan'i haigusele. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glütserüültriatsetaat Canavan'i haiguse korral: väikeste annuste uuring imikutel ja suurema annuse hindamine toksilisuse jaoks treemoriroti mudelis. J Inerite Metab Dis. 2009: 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-seotud viiruse poolt vahendatud aspartoatsülaasi geeni ülekandumine koputatava hiire aju. Mol Ther. 2003: 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan Disease. R. Pagonis, M. Adam, ja H. Ardinger, GeneReviews (Interneti-lehekülg). Seattle: Washingtoni ülikool.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. immuunvastused AAV-le Canavan'i haiguse faasis. J Gene Med., 2006, 8: 577-88.
8. Riiklik Terviseinstituut, NIH. (21. juuni 2016). Canavan Disease. Välja otsitud Genetics Home Referenceist.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Hiire neuraalsed eellasrakud eristuvad oligodendrotsüütideks Canavan haiguse knockout hiire mudeli ajus. . Brain Res Dev Brain Res., 2004, 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aspartoasülaasi modifitseerimine potentsiaalseks kasutamiseks ensüümi asendusravis Canavan'i haiguse raviks. Mol Genet Metab. 2011: 102: 176-80.