Domeeni SH2 karakteristikud, struktuur ja funktsioonid



The SH2 domeen (Src homoloogia 2) on evolutsioonis väga konserveerunud valgu domeen, mis esineb enam kui 100 erinevas valgus, kõige silmapaistvam on oncoprotein src, mis osaleb raku signaaliülekande protsessis.

Domeeni funktsioon on seostumine fosforüülitud türosiini järjestustega valgetes valkudes; see liit käivitab rea signaale, mis reguleerivad geenide ekspressiooni. Seda domeeni on leitud ka ensüümis türosiinfosfataasis.

Üldiselt leitakse SH2 domeenid koos teiste domeenidega, mis on seotud signaaliülekande radadega. Üheks kõige levinumaks interaktsiooniks on ühendus SH2 ja SH3 domeeniga, mis näib olevat seotud regulatsiooni proliinirikaste järjestustega..

Valgud võivad sisaldada ühte SH2 domeeni või rohkem kui ühte, nagu GAP valgu ja fosfoinositool-3-kinaaside p85 subühiku puhul..

SH2 domeeni on farmaatsiatööstus laialdaselt uurinud, et luua ravimeid, et võidelda teiste haigustega nagu vähk, allergiad, autoimmuunhaigused, astma, AIDS, osteoporoos..

Indeks

  • 1 Omadused
  • 2 Struktuur
  • 3 Funktsioonid
  • 4 Evolutsioon
  • 5 Kliinilised tagajärjed
    • 5.1 X-ga seotud lümfoproliferatiivne aine
    • 5.2 X-kromosoomiga seotud agammaglobulinemia
    • 5.3 Noonani sündroom
  • 6 Viited

Omadused

SH2 domeen koosneb umbes 100 aminohappest, mis on ühendatud katalüütiliste domeenidega. Kõige ilmsem näide on türosiinkinaasi ensüümid, mis vastutavad fosfaatrühma ATP-st türosiini aminohappejääkide ülekandmise katalüsaatorina..

Lisaks on mittekatalüütilistes domeenides, nagu crk, grb2 / sem5 ja nck, teatatud SH2 domeenidest..

SH2 domeenid esinevad kõrgemates eukarüootides ja on välja pakutud, et nad esinevad ka pärmis. Bakterite osas Escherichia coli on teatatud SH2 domeene meenutavast moodulist.

Src valk on esimene avastatud türosiinkinaas, mis muteerumisel on tõenäoliselt seotud kinaasi aktiivsuse reguleerimisega ja samuti nende valkude interaktsioonide soodustamisega teiste raku komponentidega.

Pärast domeenide avastamist scr-valgus tuvastati SH2 domeen paljudes väga erinevates valkudes, kaasa arvatud valgu türosiinkinaasid ja transkriptsioonifaktorid.

Struktuur

SH2 domeeni struktuur on ilmnenud selliste meetodite kasutamisega nagu röntgendifraktsioon, kristallograafia ja NMR (tuumamagnetresonants), uuritud SH2 domeenide sekundaarstruktuuris ühiste mustrite leidmine..

SH2 domeenil on viis väga konserveeritud motiivi. Üldine domeen koosneb β-lehtede keskpunktist, millel on väikesed kõrvalolevad osad antiparalleelse β-lehtedest, mida külgneb kahe a-heeliksiga.

Aminohappejäägid lehe ühel küljel ja N-terminaalses piirkonnas aA on seotud peptiidide sidumise koordineerimisega. Kuid ülejäänud valkude omadused on uuritud domeenide vahel üsna muutuvad.

Terminaalses süsinikuosas leidub kolmandas asendis isoleutsiini jääk ja moodustab SH2 domeeni pinnal hüdrofoobse tasku..

Oluliseks tunnuseks on kahe piirkonna olemasolu, millest igaühel on konkreetne funktsioon. Esimene a-heeliksi ja β-lehe vaheline ala on fosfotürosiini tuvastamise koht.

Samuti moodustavad p-lehe ja terminaalse süsiniku a-heeliksi vaheline piirkond piirkonna, mis vastutab fosfotürosiini terminaalsete süsinikujääkidega..

Funktsioonid

SH2 domeeni funktsioon on fosforüülimise oleku tuvastamine aminohappe türosiinijääkides. See nähtus on signaalide transduktsioonis otsustava tähtsusega, kui membraani retseptor tuvastab raku välisküljel asuva molekuli ja töödeldakse raku sees.

Signaali transduktsioon on reguleerimisel äärmiselt oluline sündmus, kus rakk reageerib muutustele oma rakuvälises keskkonnas. See protsess toimub tänu teatud molekulaarsetes kullerites sisalduvate väliste signaalide transduktsioonile läbi selle membraani.

Türosiini fosforüülimine toob kaasa valgu-valgu interaktsioonide järjestikuse aktiveerimise, mille tulemuseks on geeniekspressiooni muutumine või muutunud rakuvastus.

SH2 domeene sisaldavad valgud on seotud regulatiivsete radadega, mis on seotud oluliste rakuprotsessidega, nagu tsütoskeleti ümberkorraldamine, homeostaas, immuunvastused ja areng.

Evolutsioon

SH2 domeeni olemasolu on teatatud primitiivses üheosalises organismis Monosiga brevicollis. Arvatakse, et see domeen on arenenud invariantse signaalimoodulina türosiini fosforüülimise ilmumisega.

Spekuleeritakse, et domeeni esivanem dispositsioon oli suunatud kinaaside suunamiseks nende substraatide poole. Seega, kui organismide komplekssus suureneb, omandasid SH2 domeenid evolutsiooni käigus uusi funktsioone, nagu näiteks kinaaside katalüütilise domeeni allosteeriline reguleerimine..

Kliinilised tagajärjed

X-ga seotud lümfoproliferatiivne aine

Mõned muteeritud SH2 domeenid on identifitseeritud kui haigusi põhjustavad. Mutatsioonid SH2 domeenis SAP-s põhjustavad X-seotud lümfoproliferatiivset haigust, mis põhjustab tundlikku tundlikkust teatud viiruste suhtes ja seega toimub B-rakkude kontrollimatu proliferatsioon..

Proliferatsioon tekib, sest SH2 domeenide mutatsioon põhjustab B- ja T-rakkude vaheliste signaaliradade vigu, mis põhjustab viirusinfektsioone ja B-rakkude kontrollimatut kasvu..

X-kromosoomiga seotud agammaglobulinemia

Samamoodi vastutavad Brutoni proteiinkinaasi SH2 domeeni mutatsioonid agammaglobulinemiat nimetava seisundi eest.

See seisund on seotud X-kromosoomiga, mida iseloomustab B-rakkude puudumine ja immunoglobuliini kontsentratsioonide tugev vähenemine.

Noonani sündroom

Lõpuks on valgu türosiinfosfataasi 2 SH2 domeeni N-otsa piirkonnas mutatsioonid Noonani sündroomi põhjuseks..

Seda patoloogiat iseloomustab peamiselt südamehaigus, lühike kasv, mis tuleneb kasvukiiruse vähenemisest ning näo- ja skeleti anomaaliast. Lisaks võib haigusseisundi puhul esineda vaimne ja psühhomotoorne aeglustus neljandikus uuritud juhtudest.

Viited

  1. Berg, J. M., Stryer, L. ja Tymoczko, J. L. (2007). Biokeemia. Ma pöördusin tagasi.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domeenid: mitte-retseptori türosiinkinaasi aktiivsuse modulaatorid. Praegune arvamus struktuuribioloogias, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Toim.). (2015). Sh domeenid: struktuur, mehhanismid ja rakendused. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src homoloogia-2 domeenid: struktuur, mehhanismid ja ravimi avastamine. Peptiiditeadus, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signaalvalgud. Praegune arvamus geneetikas ja arengus, 4(1), 25-30.