Beeta-amüloidi päritolu, struktuur ja toksilisus



Amüloidi beeta (AB) või amüloid-beeta-peptiid (ABP) on nimi, mis on antud 39-43 aminohappe peptiididele ja molekulmassiga 4-6 kDa, mis on amüloidi prekursorvalgu (APP) metabolismi produkt, kui seda töödeldakse amüloidogeensel teel.

Termin amüloid (tärklisetüüp) viitab selle valgu sadestustele, mis sarnanevad tärklisgranuleerimisele, mida esmakordselt nähti taimede reservkudedes. Praegu on see termin seotud peptiidide ja valkudega, mis kasutavad närvisüsteemis kiudude morfoloogiat.

ABP vastab APP valgu transmembraansele C-terminaalsele segmendile. APP-d kodeeriv geen asub kromosoomil 21 ja läbib alternatiivse splaissimise, mille tulemuseks on valgu mitu isovormi..

Erinevaid variante või isovorme ekspresseeritakse kogu organismis. Valdav ajuisovorm on selline, millel puudub seriinproteaaside inhibeeriv domeen.

Väikeses koguses PBL-il on oluline roll närvirakkude arengus ja kolinergilise ülekande regulatsioonis, mis on kesknärvisüsteemis hädavajalik. Selle arvukus sõltub selle sünteesi ja lagunemise tasakaalust, mida ensümaatiliselt kontrollitakse.

Oluline osa patofüsioloogilne haiguse markerid kaasasündinud ja hilised Alzheimeri seotud ABP, eriti tekkega seniilnaaste põhjustatud ülemäärasest ladestumise närvirakud, kleepuvad või fibrillaarne kämbud ja sünaptiline degeneratsiooni.

Indeks

  • 1 Päritolu
  • 2 Struktuur
  • 3 Toksilisus
  • 4 Viited

Päritolu

PBL pärineb APP prekursorvalgu ensümaatilisest lõhustamisest, mis ekspresseerub kõrgel tasemel ajus ja metaboliseerub kiiresti kompleksselt.

See valk kuulub perekonda transmembraanse glükoproteiinid Type 1 ja selle ülesanne on tegutseda vesikulaaraineid ilmselt retseptor kinesiini motor valgu I. Samuti on kaasatud reguleerimisel sünapside, närviraku transpordi ja ekspordi rauaioonide.

APP valk sünteesitakse endoplasmaatilises retiikulumis, glükosüülitakse ja saadetakse Golgi kompleksile järgnevaks pakendamiseks transpordivaskulites, mis toimetavad selle plasmamembraani..

Sellel on üks transmembraanne domeen, pikk N-terminaalne ots ja väike intratsellulaarne C-otsaosa. Seda töödeldakse ensümaatiliselt kahel erineval viisil: mitte-amüloidogeenset rada ja amüloidogeenset rada.

Mittediabeetikute amüloidogeense raja APP valgust lõhustatakse α- ja γ-sekretaasidega membraani, lõigates lahustuva segment ja transmembraanse fragment, vabastades C-terminal tõenäoliselt lagundatakse lüsosoomides portsjonina. On öelnud, et mitte-amüloidogeense kuna ükski kärped tulemusi täielik ABP peptiidi.

Teisest küljest hõlmab amüloidogeenne rada ka B-sekretaasi BACE1 ja y-sekretaasi kompleksi järjestikku toimimist, mis on samuti integraalsed membraanvalgud.

A-sekretaasi poolt indutseeritud lõhustumine vabastab rakupinnalt sAPPa-na tuntud valgufragmendi, jättes membraani sisestatud C-terminaalsest otsast vähem kui 100 aminohappe segmendi..

Seda membraaniosa lõigatakse β-sekretaasi abil, mille produkti võib töödelda mitu korda y-sekretaasi kompleksiga, erineva pikkusega päritoluga fragmentidega (43 kuni 51 aminohapet).

Erinevatel peptiididel on erinevad funktsioonid: mõned neist võib tuumasse ümber paigutada, avaldades geneetilise reguleerimise rolli; teised tunduvad osalevat kolesterooli transportimisel läbi membraani, samas kui teised osalevad naastude või aglomeraatide moodustumisel, mis on mürgised neuronaalsele aktiivsusele..

Struktuur

AB-peptiidi primaarne aminohappejärjestus avastati 1984. aastal, kui uuriti Alzheimeri tõvega patsientide amüloidplaatide komponente.

Kuna γ-sekretaasi kompleks suudab β-sekretaasi poolt vabanenud segmentides lõhkuda, on ABP molekulide mitmekesisus. Kuna nende struktuuri ei saa tavapäraste meetoditega kristallida, arvatakse, et nad kuuluvad olemuslikult struktureerimata valkude klassi..

Tuumamagnetresonantse (NMR) kasutavatest uuringutest saadud mudelid on näidanud, et paljudel AB-peptiididel on sekundaarne struktuur a-heeliksi kujul, mis võib areneda kompaktsemateks vormideks, sõltuvalt söötmest, kus see leidub..

Kuna umbes 25% nende molekulide pinnast on tugeva hüdrofoobse iseloomuga, on tavaline täheldada poolstabiilseid lokke, mis viivad β-volditud konformatsioonidele, millel on selliste peptiidide agregatsioonitingimustes oluline roll..

Toksilisus

Nende valkude neurotoksilised toimed on seotud nii lahustuvate vormide kui ka lahustumatute agregaatidega. Oligomeriseerumine toimub intratsellulaarselt ja suuremad konglomeraadid on kõige olulisemad elemendid seniilse naastude ja neurofibrillaarsete tanglite moodustamisel, mis on olulised neuropatoloogilised markerid nagu Alzheimeri tõbi..

APP mutatsioonid geenide ja kodeerivate geenide sekretaasi töötlemisel osaleb, võib põhjustada massilist hoiused AB peptiidi Saadud erinevates amiloidopatías, sealhulgas Hollandi amiloidopatía.

On esile toodud PBL-i osalemine põletikulise vastuse vahendajate vabastamisel ja vabade radikaalide kesknärvisüsteemile kahjuliku mõjuga vallandamisel rakusurma kaskaade. Samuti põhjustab see neuronite ülekasvu, indutseerib oksüdatiivset stressi ja soodustab gliaalrakkude aktiveerimist.

Mõned AB peptiidi vormid põhjustavad lämmastikhappe teket ja kaltsiumiioonide liigset sisenemist rakkudesse, suurendades ryanodiini retseptorite ekspressiooni neuronites, mis lõpuks lõpevad rakusurmaga.

Selle kogunemine aju veresoontesse on tuntud kui aju-amüloidi angiopaatia ja seda iseloomustab vasokonstriktsiooni ja veresoonte toonuse vähenemine..

Seega nõrgendab ABP akumulatsioon lisaks neurotoksilisusele kõrgetes kontsentratsioonides aju struktuuri verevoolu ja kiirendab neuronaalset talitlust.

Kuna ABP prekursorproteiini kodeerivad kromosoomil 21 patsiente Downi sündroomiga (trisoomia kellel see kromosoomi), kui nad jõuavad vanaduse tõenäolisemalt kannatavad AB peptiidi seotud haigused.

Viited

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Struktuursed erinevused amüloid beetaoligomeeride vahel. Biokeemilised ja bioloogilised uuringud, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksüdatiivne stress ja amüloid beeta peptiid Alzheimeri tõve korral. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amüloid beeta: struktuur, bioloogia ja struktuuripõhine terapeutiline areng. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). B-amüloidi ladestumisega seotud raku patoloogia mitte-dementeeritud vanuses. Neuropatoloogia Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X, Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., Schmidt, A. (1996). RAGE ja amüloid-beeta peptiidi neurotoksilisus Alzheimeri tõve korral. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amüloidi beeta-peptiid: keemiku perspektiivne roll Alzheimeri ja fibrillisatsioonis. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J. & Higgins, G. (1992). Alzheimeri tõbi: amüloidkaskaadi hüpotees. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amüloidi beetapeptiid, TAU valk ja Alzheimeri tõbi. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amüloid-beeta: Alzheimeri tõve oluline tegur. Meditsiinilised põhimõtted ja praktika, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Aju amüloidkobarite puhastamine. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X. & Papadopoulos, V. (2002). Beeta-amüloidi funktsioon kolesteroolitranspordis: neurotoksilisus. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.