Barbituraadid, toimemehhanism ja efektid



The barbituraadid nad on ravimite komplekt, mis on saadud barbituurhappest. Need ravimid mõjutavad kesknärvisüsteemi rahustitena ja on võimelised tekitama mitmesuguseid ajuefekte.

Tegelikult võib barbituraatide toime kesknärvisüsteemile põhjustada kerget sedatsiooni kuni üldanesteesiani. See toime sõltub peamiselt ravitava ravimi annusest.

Kuigi barbituraatide peamine toime on sedatsioon, kasutatakse neid ravimeid ka anksiolüütikumide, uinutite ja krambivastaste ravimitena, kuna nad on võimelised sellist toimet aju tasandil tegema.

Samamoodi iseloomustab barbituraate kehale päritolu valuvaigistavat toimet, kuigi sellised mõjud kipuvad olema nõrgad ja püsivad, seega neid ei kasutata tavaliselt anesteesia terapeutilistel eesmärkidel..

Praegu on barbituraatide kui psühhoterapeutiliste ravimite rolli kohta märkimisväärne vastuolu. Nendel ainetel on nii füüsikalised kui ka psühholoogilised sõltuvuse võimalused ning tekivad suur hulk kõrvaltoimeid.

Tegelikult on viimastel aastatel barbituraadid asendunud selliste seisundite nagu bensodiasepiinidest tingitud ärevuse ja unetuse ravis, kuna viimased on ohutumad ravimid, millel on kõrgem efektiivsus..

Käesolevas artiklis vaatleme barbituraatide peamisi omadusi. Selles selgitatakse selle toimemehhanismi, nende mõju aju tasandil, samuti nende ravimite toksilisuse mehhanisme.

Barbituraatide omadused

Barbituraadid on ravimite perekond, mis on pärit barbituurhappest, aine, mis sünteesiti 1864. aastal saksa keemiku Adolf von Baeyeri poolt..

Barbituurhappe süntees viidi läbi karbamiidi (loomsetest jäätmetest saadud saaduse) ja maloonhappe (õunast saadud happe) kombinatsiooni abil..

Nende kahe aine seguga saadi hape, mida Baeyer ja tema kaaslased nimetati barbituurhappeks.

Algselt ei olnud barbituurhape farmakoloogiliselt aktiivne aine, mistõttu seda ei kasutatud ravimina. Kuid pärast selle ilmumist hakkasid paljud keemikud uurima mitmesuguseid barbituurhappe derivaate.

Esialgu ei leitud barbituurhappe derivaatidele terapeutilist väärtust, kuni 1903. aastal avastasid kaks saksa keemikut Emil Fischer ja Josef von Mering ainet sedatiivseteks omadusteks. Selle aja tulemusena hakati ainet turustama Verononi nime all.

Praegu turustatakse barbituraate pentotiali kaudu, mida kasutatakse anesteesia esilekutsumiseks ja fenobarbitaali nimetamiseks krambivastase ravimina..

Kuid mõlemad ravimid on tänapäeval mõnevõrra kasutuskõlbmatuks tänu nende tarbimisest ja barbituraatide soodsate mõjude piiratud ulatusest..

Toimemehhanism

Barbituraadid on rasvlahustuvad ained, mis lahustuvad kergesti keharasvas. Oma organismis manustamisega jõuab aine vereringesse.

Olles psühhoaktiivne aine, reisib barbituraat läbi vere aju piirkondadesse. Nad läbivad kergesti aju-aju barjääri ja sisenevad aju spetsiifilistesse piirkondadesse.

Aju tasandil iseloomustab barbituraate nende sihtrakul, st neuronitel, mitmeid toiminguid.

Tegevus GABA suhtes

Esiteks, barbituraadid paistavad silma, sest nad seonduvad gamma-aminobutyloidiretseptoriga (GABA), aju peamise inhibeeriva neurotransmitteriga. Nende retseptoritega sidumisel tekitavad barbituraadid kaltsiumi sissevoolu, mis neuronit hüperpolariseerib ja blokeerib närviimpulssi.

Selles mõttes toimivad barbituraadid kesknärvisüsteemi mittespetsiifiliste depressantidena, mis tekitavad nii sünaptilise kui ka sünteesijärgsel tasemel mõju..

Praegu on barbituraatide spetsiifiline seondumiskoht GABA retseptorile teadmata. Siiski on teada, et see erineb bensodiasepiinidest.

Fluamekenüülil, konkurentsivõimelisel bensodiasepiini antagonistil, puudub antagonistlik toime barbituraatide vastu. See asjaolu näitab, et mõlemal ainel on erinevad sidumispunktid.

Teisest küljest on radioloogilised uuringud, milles GABA ja barbituraatidega märgistatud bensodiasepiinid ühiselt manustatakse, näidanud, et viimane suurendab seondumist GABA retseptoriga..

Viimane hindamine on oluline toksilisuse olulise suurenemise põhjendamisel, kui barbituraatide tarbimine kombineeritakse teiste psühhoaktiivsete ainetega..

Tegevus glutamaadi suhtes

Barbituraate iseloomustab see, et nad ei toimi ainult GABA retseptoritele, vaid mõjutavad ka glutamaadi toimimist. Täpsemalt, barbituraadid on seotud glutamaadi retseptorite AMPA, NMDA ja kainaadi retseptoritega.

Glutamaadi roll ajus on antagonistlik GABA omaga. See tähendab, et selle asemel, et pärssida, ergutab see kesknärvisüsteemi toimimist.

Sel juhul antagoniseerivad barbituraadid selektiivselt AMPA ja kainaadi retseptoreid, nii et nad toimivad ka depressantidena, vähendades glutamaadi ergastatavust..

Pingest sõltuvad naatriumikanalid aitavad kaasa neuroni depolarisatsioonile elektriliste impulsside tekitamiseks. Tegelikult näitavad mõned uuringud, et barbituraatide aktiivsus on seotud nende kanalitega, tekitades kontraktsioone, mis on palju kõrgemad kui terapeutilised.

Lõpuks tuleb märkida, et barbituraadid mõjutavad kaaliumi pinge-sõltuvaid kanaleid, mis mõjutavad neuroni uuesti polariseerumist. Selles mõttes on täheldatud, et mõned barbituraadid inhibeerivad kanaleid väga kõrgetel kontsentratsioonidel, mis põhjustab neuroni ergutust..

See barbituraatide aktiivsust mõjutav tegur võib seletada mõnede nende ravimite, nagu näiteks metohexital, tekitatud väga konvulsiivset toimet..

Farmakoloogilised toimed

Barbituraate iseloomustavad erinevad farmakoloogilised toimed. Nende erinevate toimemehhanismide tõttu ei täida need ained aju tasandil ühtegi aktiivsust.

Ühelt poolt on barbituraadid epilepsiavastased ravimid nende krambivastaste toimete tõttu, mis ei paista peegeldavat mittespetsiifilist depressiooni, mida nad tekitavad kesknärvisüsteemis..

Teisest küljest, kuigi barbituraatidel puudub analgeetiline toime, tekivad need ained, mida saab kasutada rahustite või anksiolüütikumidena. Kuigi ärevuse raviks on nad asendatud bensodiasepiinidega, kuna need on ohutumad ja efektiivsemad.

Selles mõttes on barbituraadid ravimid, mis on praegu näidustatud epilepsia, koolera, eklampsia, meningiidi, teetanuse ja lokaalanesteetikumide ja strühniini toksiliste reaktsioonide ärahoidmiseks..

Kuid barbituraatide terapeutiline adekvaatsus ägedate krampide raviks ei laiene kõikidele seda tüüpi ravimitele, kusjuures fenobarbitaal on ainus soovitatav barbituraat.

Teisest küljest on tähelepanuväärne, et barbituraate kasutatakse tänapäeval insultide ja krambivastaste ravimite raviks vastsündinutel, kuna need on sellistel juhtudel tõhusad ravimid..

Tegelikult, erinevalt sellest, mis juhtub ärevushäirete ravis, kus bensodiasepiinid on barbituraadid kasutamata jätnud, on fenobarbitaal antikonvulsiivsetel eesmärkidel neonatoloogide seas esimene valikuvõimalus, vähendades bensodiasepiine teisele tasemele..

Barbituraadid vs bensodiasepiinid

Barboduraatide kui farmakoteraapia vahendite panoraam on bensodiasepiinide ilmumise tõttu radikaalselt muutunud.

Tegelikult, enne kui bensodiasepiinid tekkisid anksiolüütiliste ravimitena, olid barbituraadid peamised ravimid ärevuse ja unehäirete raviks..

Kuid kõrvaltoimed, sõltuvus ja oht, et barbituraadid tarbivad, motiveerisid uute farmakoloogiliste võimaluste uurimist, et ravida seda tüüpi südametunnuseid..

Selles mõttes on bensodiacpeinas täna palju ohutumad, efektiivsemad ja sobivad ravimid ärevushäirete raviks. Samamoodi kasutatakse bensodiasepiine sagedamini unehäirete raviks.

Peamised erinevused mõlema ravimi vahel on järgmised.

Toimemehhanism

Barbituraatide toimemehhanismi iseloomustab sidumine GABA retseptoritega, rakusisese kloori sisenemise suurendamine, samuti toime glutamaadile, vähendades selle aktiivsust..

See põhjustab sedatsiooni, eufooriat ja muid meeleolu muutusi. Lisaks põhjustab barbituraatide poolt põhjustatud mittespetsiifiline depressiivne toime hingamisdepressiooni ja suurte annuste tarbimise korral võib see põhjustada südame-veresoonkonna depressiooni ja surma..

Bensodiasepiinide toimemehhanismi iseloomustab seevastu spetsiifiline seondumine GABA-retseptoritega, mis põhjustab kloori kontrollitud sisenemise neuroni sisemusse ja hüperpolarisatsiooni või neuronite inhibeerimist..

Bensodiasepiinide kasutamine terapeutiliste annuste korral inhibeerib ka neuroneid tundmatute mehhanismide kaudu, mis ei ole seotud GABA toimega. Nende ainete peamised mõjud on luustiku lihaste rahustamine ja lõõgastumine.

Samuti põhjustavad bensodiasepiinide üleannustamine kesknärvisüsteemi vähest inhibeerivat toimet, mille tulemuseks on ohutumad ravimid..

Näidustused

Praegu on barbituraadid näidustatud ainult teatud epilepsiahoogude ja krambivastaste ravimite raviks vastsündinutel..

Bensodiasepiinid on omakorda ravimid, mis on näidustatud ärevuse ja agitatsiooni, psühhosomaatiliste haiguste ja deliiriumide raviks. Samuti kasutatakse neid lihasrelaksantidena ja krambivastaste ja rahustavate ravimitena.

Kõrvaltoimed

Barbituraatide tarbimisest põhjustatud kõrvaltoimed on tavaliselt suured ja tõsised. Need ravimid põhjustavad tavaliselt pearinglust, teadvuse kaotust, düsartria, ataksiat, paradoksaalset stimulatsiooni käitumise tõkestamise ja närvisüsteemi, hingamisfunktsiooni ja kardiovaskulaarse süsteemi depressiooni tõttu..

Seevastu on bensodiasepiinide kõrvaltoimed piiratud ja kergemad. Need ravimid võivad põhjustada pearinglust, teadvuse kaotust, ataksiat, käitumishäireid ja dermatiiti.

Tolerantsus ja sõltuvus

Barbituraatide tarbimine põhjustab kergesti sallivust ja sõltuvust. See tähendab, et keha vajab soovitud toime avaldamiseks üha suuremaid annuseid ja nõuab seejärel aine toimimist nõuetekohaselt (sõltuvus)..

Barbituraatide sõltuvus on sarnane kroonilise alkoholismiga. Kui barbituraatidest sõltuv inimene tarbimist maha surub, kogeb ta tavaliselt võõrutussündroomi, mida iseloomustavad krambid, hüpertermia ja pettused..

Bensodiasepiinid seevastu tekitavad sõltuvust ainult siis, kui neid tarbitakse krooniliselt ja suurtes annustes. Nagu barbituraatide puhul, võib bensodiasepiini kasutamise pärssimine põhjustada kroonilise alkoholismiga sarnanemise.

Farmakoloogilised koostoimed

Barbituraadid mõjutavad maksa tekitatavate ensümaatiliste muutuste tõttu rohkem kui 40 ravimit. Seevastu bensodiasepiinid kogevad ainult alkoholi summeerivat toimet.

Barbituraatide toksilisus

Barbituraadid on ravimid, mis võivad olla erinevate mehhanismide kaudu toksilised. Peamised neist on:

Manustatud annus

Barbituraatide peamine toksiline tegur on tarbimise kogus. Selles mõttes sõltub nende ravimite surmav annus 50 meetme kestusest.

Näiteks, butabarbitaalis tekitab plasmakontsentratsioon 2-3 g / ml sedatsiooni, üks 25-st indutseerib une ja kontsentratsioon üle 30 g / ml võib tekitada kooma.

Kuid mis tahes tüüpi barbituraadi liigsed annused põhjustavad tarbijale kooma ja surma.

Farmakokineetika

Barbituraadid on väga rasvlahustuvad ravimid, mis võivad põhjustada aine kuhjumist rasvkoes. See asjaolu võib olla nende allikate mobiliseerimisel toksilisuse allikas.

Toimemehhanism

Toksikoloogilisest vaatenurgast tekitavad barbituraadid neurotoksilisust, kuna kaltsiumi sisenemine neuronisse suureneb..

Täpsemalt öeldakse, et barbituraadid võivad toimida neuronite mitokondrites, põhjustades pärssimise, mis viiks ATP sünteesi vähenemiseni..

Koostoime

Lõpuks on barbituraadid ensümaatilised indutseerijad, seega on need ravimid, mis suurendavad selliste ravimite metabolismi nagu mõned hormonaalsed antagonistid, antirütmikumid, antibiootikumid, antikoagulandid, kumariin, antidepressandid, antipsühhootikumid, immunosupressandid, kortikosteroidid ja östrogeenid.

Viited

  1. Asano T, Ogasawara N. GABA ja bensodiasepiini retseptori sidumine kloriidist sõltuv barbituraatide stimulatsioon. Brain Res 1981; 255: 212-216.
  1. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). "Bioloogiliselt huvitavate substraatide molekulaarne äratundmine: kuue vesiniksidemega barbituraatide kunstliku retseptori süntees".American Chemical Society ajakiri. 110 (4): 1318-1319.
  1. Neal, M.J. (Veebruar 1965). "Barbituraatide hüperalgeetiline toime hiirtel". British Journal of Pharmacology ja Chemotherapy. 24 (1): 170-177.
  1. Neuroteadus lastele - Barbituraadid ".Alates algusest 16. juunil 2008.
  1. Vesce D. G. Nicholls W. H. Soine S. Duan et. C. M. Andersonile, B. A. Norquistile. Barbituraadid indutseerivad mitokondriaalse depolarisatsiooni ja võimendavad eksitotoksilist neuronaalset surma. neuroteaduse ajakiri, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
  1. Teichberg V.I., Tal N., Goldberg O. ja Luini A. (1984) Barbiturates, alkohol ja kesknärvisüsteemi erutav neurotransmissioon: spetsiifilised toimed kainaatidele ja quisqualate retseptidele. Brain Res., 291, 285-292.