Kinoloonide toimemehhanism ja klassifikatsioon

The kinoloonid on sünteetiliste farmakoloogiliste ainete rühm, millel on bakteriostaatiline ja bakteritsiidne toime, mida kasutatakse infektsioonide ravis nii inim- kui ka veterinaarmeditsiinis. See on laboris täielikult sünteesitud ravim.

See eristab seda klassikalistest antibiootikumidest, nagu penitsilliin, kus kogu molekuli (penitsilliin) või hea osa sellest (poolsünteetilised penitsilliinid) toodab elusolend (penitsilliini, seeni puhul). Kinoloonid on kasutusel alates 20. sajandi 60ndatest aastatest ja arenenud aastakümnete jooksul.

Selle arengu raames on selle molekulaarsesse struktuuri sisse viidud muudatused, suurendades selle efektiivsust, suurendades selle võimu ja laiendades selle spektrit.

Kinoloonid on jagatud mitmeks "põlvkonnaks", millest igaüks erineb eelmisest peenest muutusest selle struktuuris, kuid millel on suur mõju selle kliinilistele rakendustele..

Indeks

• 1 Toimemehhanism 
  • 1.1 Topoisomeraasi II inhibeerimine 
  • 1.2. Topoisomeraasi IV inhibeerimine 
• 2 Kinoloonide klassifikatsioon
  • 2.1 Esimese põlvkonna kinoloonid
  • 2.2 Teise põlvkonna kinoloonid 
  • 2.3 Kolmanda põlvkonna kinoloonid 
  • 2.4 Neljanda põlvkonna kinoloonid 
• 3 Viited

Toimemehhanism

Kinoloonid avaldavad oma bakteritsiidset toimet, segades DNA dubleerimist bakterirakkudes.

Selleks, et bakterid oleksid elujõulised, on bakterite replikatsiooni võimaldamiseks vaja DNA pidevat dubleerimist. Samuti on oluline, et DNA ahelad eraldataks peaaegu pidevalt, et võimaldada RNA transkriptsiooni ja seega erinevate bakteri elu jooksul oluliste ühendite sünteesi..

Erinevalt kõrgemate organismide eukarüootsetest rakkudest, kus DNA areneb harvemini, on bakterirakkudes protsess, mis toimub pidevalt; seetõttu, sekkudes protsessi reguleerivaid mehhanisme, on võimalik kõrvaldada rakkude elujõulisus.

Selle saavutamiseks toimivad kinoloonid DNA replikatsioonis kahe põhilise ensüümiga: topoisomeraas II ja topoisomeraas IV.

Topoisomeraasi II inhibeerimine 

DNA replikatsiooniprotsessi käigus eemaldatakse segmentide poolt selle kahekordne spiraalstruktuur. See tekitab, et väljaspool seda piirkonda, kus molekul on eraldatud, moodustuvad "supersoolad".

Topoisomeraasi II normaalne toime on "lõigata" mõlemad DNA ahelad punktis, kus moodustub positiivne superkiirumine, viies negatiivse superkoormusega DNA segmendid, et leevendada molekulaarse ahela pingeid ja aidata säilitada selle topoloogiat normaalne.

Punktis, kus sisestatakse negatiivsete pööretega ahelad, toimib ligaasi toiming, mis on võimeline ühendama lõigatud ahela mõlemad otsad ATP-sõltuva mehhanismi abil..

Just selles protsessiosas avaldavad kinoloonid oma toimemehhanismi. Kinoloon paikneb topoisomeraasi II DNA ja ligaasi domeeni vahel, luues molekulaarsed sidemed mõlema struktuuriga, mis sõna otseses mõttes "blokeerib" ensüümi, mis takistab selle DNA uuesti liitumist..

DNA ahela killustumine

Seda tehes hakkab DNA ahel, mis peab olema raku elujõuliseks pidev, hakkama fragmenteeruma, muutes rakkude replikatsiooni, DNA transkriptsiooni ja ühendite sünteesi raku poolt võimatuks, mis lõppkokkuvõttes viib selle lüüsi (hävitamine).

Sidumine topoisomeraas II-ga on kinoloonide peamine toimemehhanism gram-negatiivsete bakterite vastu.

Kuid keemiliste modifikatsioonide sisseviimine selle ravimi viimastesse põlvkondadesse on võimaldanud arendada grampositiivsete bakterite suhtes aktiivseid molekule, kuigi nendel juhtudel põhineb toimemehhanism topoisomeraasi IV inhibeerimisel.. 

Topoisomeraasi IV inhibeerimine 

Nagu topoisomeraas II, on topoisomeraas IV võimeline eraldama ja lõikama DNA topelt-heeliksi, kuid sel juhul ei kasutata ühtegi segmenti negatiivse kõverusega..

Topoisomeraas IV on elulise tähtsusega rakkude dubleerimise negatiivsetes bakterites, kuna "tütarbakteri" DNA jääb kinni "ema bakteri" DNA-le, mis on topoisomeraasi IV funktsioon, et eraldada mõlemad ahelad täpses punktis, mis võimaldab et mõlemal rakul (eellasel ja tütarel) on kaks täpselt võrdset DNA koopiat.

Teisest küljest aitab topoisomeraas IV samuti kõrvaldada DNA rõngaste eraldamise teel tekkinud super-rullid, kuigi ei tekita negatiivseid pöördeid..

Selle ensüümi toimele sekkudes ei inhibeeri kinoloonid mitte ainult bakterite dubleerimist, vaid põhjustavad ka selle bakteri surma, kus koguneb pika mittefunktsionaalse DNA ahel, mis muudab võimatuks selle oluliste protsesside järgimise..

See on eriti kasulik grampositiivsete bakterite vastu; seega on tehtud intensiivset tööd sellise molekuli väljaarendamiseks, mis on võimeline sekkuma selle ensüümi toimingusse, mis saavutati kolmandas ja neljandas põlvkonna kinoloonides..

Kinoloonide klassifitseerimine

Kinoloonid jagunevad kaheks suureks rühmaks: mittefluoritud kinoloonid ja fluorokinoloonid.

Esimene rühm on tuntud ka esimese põlvkonna kinoloonidena ja selle keemiline struktuur on seotud nalidiksiinhappega, mis on klassi molekul. Kõigist kinoloonidest on need kõige piiratumad toimespektrid. Praegu on neid harva ette nähtud.

Teises rühmas on kõik kinoloonid, millel on kinoliinitsükli asendis 6 või 7 fluoriaatom. Nende arengu järgi liigitatakse nad teise, kolmanda ja neljanda põlvkonna kinoloonideks.

Teise põlvkonna kinoloonidel on laiem spekter kui esimese põlvkonna kinoloonidel, kuid siiski piiratud gramnegatiivsete bakteritega.. 

Kolmanda ja neljanda põlvkonna kinoloonid on omakorda kavandatud mõjutama ka grampositiivseid mikroobe, mille jaoks on neil laiem spektri kui nende eelkäijad.

Allpool on nimekiri kinoloonidest, mis kuuluvad igasse rühma. Loendi esimene koht on iga klassi antibiootikumitüüp, st kõige tuntum, kasutatav ja ettenähtud. Ülejäänud positsioonides nimetatakse grupi vähem tuntud molekule.

Esimese põlvkonna kinoloonid

- Nalidiksiinhape.

- Oksoliinhape.

- Pipemidhape.

- Cinoxacin.

Esimese põlvkonna kinoloneid kasutatakse praegu ainult kuseteede antiseptikumidena, kuna nende seerumikontsentratsioonid ei jõua bakteritsiidse tasemeni; seetõttu mängivad nad olulist rolli kuseteede infektsioonide ennetamisel, eriti kui nad kavatsevad teostada mõõteriistade protseduure.

Teise põlvkonna kinoloonid 

- Tsiprofloksatsiin (võib-olla kõige levinum kinoloon, eriti kuseteede infektsioonide ravis).

- Ofloksatsiin.

Ciprofloxacin ja oflaxin on bakteritsiidse toimega teise põlvkonna kinoloonide kaks peamist esindajat nii uriinis kui ka süsteemses keskkonnas..

Lomefloksatsiin, norfloksatsiin, pefloksatsiin ja rufloksatsiin on samuti selle rühma osa, kuigi neid kasutatakse harvemini, kuna nende toime piirdub peamiselt kuseteedega..

Lisaks gramnegatiivsete bakterite vastastele toimetele avaldavad teise põlvkonna kinoloonid mõningaid Enterobacteriaceae, stafülokokkide ja teatud määral ka Pseudomonas aeruginosa vastu toimeid..

Kolmanda põlvkonna kinoloonid 

- Levofloksatsiin (teadaolevalt esimeste kinoloonide hulgas, mis on toime streptokokkidega ja on ametlikult näidustatud hingamisteede infektsioonides).

- Balofloksatsiin.

- Temafloxacin.

- Paksufloksatsiin.

Selles antibiootikumide rühmas anti toime gram-positiivse toime vastu, ohverdades veidi aktiivsust gram-negatiivse suhtes.

Neljanda põlvkonna kinoloonid 

Selle rühma antibiootikumitüüp on moksifloksatsiin, mille eesmärk oli kombineerida ühes ravimis esimese ja teise põlvkonna gram-negatiivsete fluorokinoloonide vastane klassikaline aktiivsus koos kolmanda põlvkonna gram-positiivse aktiivsusega..

Gatifloksatsiin, klinafloksatsiin ja prulifloksatsiin töötati välja koos moksifloksatsiiniga; kõik need on laia spektriga antibiootikumid, millel on süsteemne aktiivsus gram-negatiivsete, grampositiivsete (streptokokkide, stafülokokkide), ebatüüpiliste bakterite (klamüüdia, mükoplasma) ja isegi p. aeruginosa.

Viited

1. Hooper, D. C. (1995). Kinolooni toimeviis. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., ja Brighty, K. E. (1996). Fluorokinolooni antibakteriaalsed ained: SAR, toimemehhanism, resistentsus ja kliinilised aspektid. Ravimiuuringute ülevaated, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Kinoloonide toimemehhanism Escherichia coli DNA güraasi suhtes. Antimikroobsed ained ja kemoteraapia, 37 (4), 839-845.
4. King, D.E., Malone, R. & Lilley, S.H. (2000). Kinoloonantibiootikumide uus klassifikatsioon ja ajakohastamine. Ameerika perearst, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Fluorokinoloonide klassifikatsioon ja struktuur-aktiivsus. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kinoloonid: minevik, olevik ja tulevik. Kliinilised nakkushaigused, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Uue des-fluoro (6) kinolooni, BMS-284756, antibakteriaalne spekter. Antimikroobsed ained ja kemoteraapia, 44 (12), 3351-3356.