p53 (valk) struktuur, funktsioonid, rakutsükkel ja haigused



p53 on apoptoosi soodustav valk, mis toimib rakulise stressi andurina vastusena hüperproliferatiivsetele signaalidele, DNA kahjustustele, hüpoksiale, telomeeride ja teiste lühenemisele..

Selle geeni kirjeldati algselt onkogeenina, mis on seotud erinevat tüüpi vähiga. Nüüd on teada, et tal on võime pärssida kasvajaid, kuid see on samuti oluline rakkude ellujäämiseks, kaasa arvatud vähirakud.

On võimeline peatama rakutsükli, võimaldades rakul kohandada ja ellu jääda patoloogilisi kahjustusi, või pöördumatute kahjustuste korral võib see vallandada raku enesetapu apoptoosi või "vananemise" tõttu, mis peatab rakkude jagunemise.

P53 valk võib reguleerida erinevaid rakuprotsesse positiivselt või negatiivselt, säilitades homöostaasi standardsetes tingimustes.

Transkriptsioonifaktorina katalüüsitakse p53, reguleerides tsükli-sõltuva kinaasi p21 kodeeriva geeni transkriptsiooni, mis vastutab rakutsükli sisenemise reguleerimise eest..

Normaalsetes tingimustes on rakkudel madal p53 tase, kuna see on enne aktiveerimist interakteerunud MDM2 valguga, mis toimib ubikvitiini ligaasina, märgistades seda proteosoomide lagunemiseks..

Üldiselt tekitab DNA kahjustusest tingitud stress p53 fosforüülimise suurenemise, mis vähendab MDM2 valgu seondumist. See viib p53 kontsentratsiooni suurenemiseni, mis võimaldab tal toimida transkriptsioonifaktorina.

P53 seondub DNA-ga, et avaldada oma funktsiooni transkriptsioonifaktorina, inhibeerides või soodustades geenide transkriptsiooni. Kõik DNA saidid, kuhu valk seondub, paiknevad konsensusjärjestuste 5 'piirkonnas.

Indeks

  • 1 Struktuur
  • 2 Funktsioonid
  • 3 Rakutsükkel
  • 4 Haigused
    • 4.1 Li-Fraumeni sündroom
  • 5 Viited

Struktuur

P53 valgu struktuuri võib jagada 3 piirkonda:

(1) aminoots, mis omab transkriptsiooni aktivatsiooni piirkonda; see paikneb valgu 6 reguleerimiseks 6-st teadaolevast 6 fosforüülimissaidist.

(2) Keskne piirkond, mis sisaldab väga konserveerunud järjestuste plokke, kus asuvad enamik onkogeensetest mutatsioonidest.

See piirkond on vajalik p53 spetsiifiliseks seondumiseks DNA järjestustega ja on täheldatud, et selles on ka metalliioonide sidumissaidid, mis näivad säilitavat valgu konformatsioonilist korda..

(3) karboksüülots, mis sisaldab oligomerisatsiooni ja tuuma lokaliseerimise järjestusi; sellel äärmuslikult paiknevad kaks muud fosforüülimissaiti. Teadlased on seda piirkonda kirjeldanud p53 kõige keerulisemaks.

P53 karboksüülterminal sisaldab piirkonda, mis reguleerib negatiivselt p53 spetsiifilist seondumisvõimet DNA-le.

P53 valgus on viis domeeni, mis on kahepaiksetest konserveeritud primaatidele; üks asub amino-otsa otsas ja ülejäänud neli keskpiirkonnas.

Funktsioonid

Teatatud on p53 valgu kahest võimalikust funktsioonist; esimene rakkude diferentseerumise edendamisel ja teine ​​geneetilise kontrollpunktina rakutsükli vahistamiseks vastuseks DNA-le tekitatud kahjustusele.

P53 valk indutseerib B-lümfotsüütides varajaste etappide diferentseerumise arenenud etappide suunas, osaleb peamise histokompatibilisuse kompleksi paigutamisel..

p53 on leitud kõrgetes kogustes munandikulaarsetes tubulites, eriti nendes rakkudes mioosi patsüteeni staadiumis, mille lõppedes peatub raku transkriptsioon.

Ootsüütides ja. \ T Xenopus Iaevis on ka p53 valgu kõrged kontsentratsioonid, mis viitavad sellele, et see võib mängida olulist rolli embrüote varases arengus.

Geneetiliselt muundatud hiirtega tehtud katsed, mille puhul p53 valgu geen kustutati, näitavad, et selle ekspressioon ei ole embrüogeneesi varases staadiumis oluline, kuid sellel on oluline roll hiire arengus..

P53 aktiveeritakse DNA kahjustusega, mis on põhjustatud UV kiirgusega, ioniseeriva kiirgusega, mitomütsiin C, etoposiidiga, DNA restriktsiooniensüümide sisestamisega raku tuumadesse ja isegi DNA transfektsiooniga. in situ.

Rakutsükkel

Kui DNA replikatsioon ei parane enne replikatiivset sünteesi või mitoosi, võib paljuneda mutageensed kahjustused. p53 mängib olulist rolli G1 faasi genoomi ja valvuri kahjustuse detektorina rakutsüklis.

P53 valk kontrollib rakutsükli edasiminekut peamiselt kolme geeni aktiveerimise kaudu: AT, p53 ja GADD45. Need on osa signaaliülekande rajast, mis põhjustab rakutsükli peatamise pärast DNA kahjustust.

P53 valk stimuleerib ka p21 geeni transkriptsiooni, mis seondub G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk ja tsükliin D kompleksidega ning inhibeerib nende aktiivsust, mille tulemuseks on pRb hüpofosforüülimine (retinoblastoomi valk ) ja sellega ka rakutsükli vahistamine.

P53 valk osaleb p21Waf1 transkriptsiooni indutseerimisel, mille tulemuseks on rakutsükli peatamine G1-s. See võib samuti kaasa aidata tsükli peatumisele G2-s, indutseerides GADD45, p21, 14-3-3 transkriptsiooni ja represseerides tsükliin B transkriptsiooni..

Rakutsükli G2 faasi vahistamisega seotud biokeemilisi radasid reguleerib CdC2, millel on neli transkriptsiooni sihtmärki: p53, GADD45, p21 ja 14-3-3.

Mitoosi sisenemist reguleerib ka p53, kuna see valk reguleerib negatiivselt tsükliin B1 geeni ja Cdc2 geeni ekspressiooni. Mõlema liitumine on vajalik mitoosi sisenemiseks, arvatakse, et see juhtub, et tagada, et rakud ei pääse algsest blokaadist.

Teine mehhanism, mis sõltub p53-st, on seostumine p21 ja prolifereeruvate rakkude (PCNA) tuumaantigeeni vahel, see on replikatiivse DNA polümeraasi peamine komplementaarne alaühik, mis on vajalik DNA sünteesiks ja parandamiseks..

Haigused

P53 valk on klassifitseeritud muuhulgas kui "genoomi valvur", "surma täht", "hea politseinik, halb politseinik", "akrobaat kasvaja teket", kuna see täidab olulisi funktsioone nii patoloogiate kui ka vähi puhul..

Vähirakud muutuvad tavaliselt ja nende elulemus ja proliferatsioon sõltuvad muutustest p53-kontrollitud radadel.

Kõige tavalisemad inimese tuumorites täheldatud muutused on leitud p53 DNA sidumisdomeenis, mis katkestab selle võime toimida transkriptsioonifaktorina.

Rinnavähiga patsientide molekulaarsed ja immunohistokeemilised analüüsid on näidanud p53 valgu akumuleerumist kasvajarakkude tsütoplasmas, kaugel nende normaalsest asukohast (tuumast), mis näib viitavat teatud tüüpi funktsionaalsele / konformatsioonilisele inaktiveerimisele. valku.

MD3 valgu regulaatori p53 valgu ebanormaalset kogunemist täheldatakse enamikus kasvajates, eriti sarkoomides.

HPV poolt ekspresseeritud viiruse E6 valk seondub spetsiifiliselt p53 valguga ja indutseerib selle lagunemise.

Teadlaste jaoks jääb p53 valk paradigmaks, kuna enamik punktmutatsioone põhjustavad kasvajarakkude tuumas stabiilse, kuid "inaktiivse" valgu sünteesi..

Li-Fraumeni sündroom

Nagu mainitud, mängib p53 valk olulist rolli paljude vähitüüpide arengus ning Li-Fraumeni sündroomiga patsientide perekondadel on paljude nende eelsoodumus..

Li-Fraumeni sündroomi kirjeldati esmakordselt 1969. aastal. See on pärilik geneetiline seisund, mille alusmehhanism on seotud p53 geeni erinevate iduliini mutatsioonidega, mis lõpuks tekitavad inimestele erinevaid vähivormide tüüpe..

Esialgu arvati, et need mutatsioonid vastutavad luu kasvajate ja pehmete kudede sarkoomide eest, samuti preenopausaalse rinnakartsinoomi, ajukasvajate, neokortikaalsete kartsinoomide ja leukeemiate eest; kõik vanuses, alates noorukitest täiskasvanuteni.

Praegu on mitmed uuringud näidanud, et need mutatsioonid on muu hulgas melanoomide, mao- ja kopsukasvajate, pankrease kartsinoomide põhjuseks..

Viited

  1. Aylon, Y. & Oren, M. (2016). P53 paradoks: mida, kuidas ja miks? Cold Springi sadama perspektiivid meditsiinis, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). P53 rakutsükli kinnipidamine ja apoptootiline funktsioon kasvaja initsiatsioonis ja progresseerumises. Cold Springi sadama perspektiivid meditsiinis, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 aastat p53 uuringut (1. väljaanne). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S. J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). Metsik-tüüpi p53 on kiiritusjärgne rakutsükli kontrollpunkt. Natl. Acad. Sci., 89(August), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., ja Berger, S. L. (2017). Epigeneetiliste muutuste ja p53 valgu koosmõju tüvirakkudes. Geenid ja areng, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). P53 rada. Patoloogia ajakiri, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 kasvaja supressorvalk: koosoleku ülevaade. Geenid ja areng, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). Germline TP53 mutatsioonid ja Li-Fraumeni sündroom. Inimese mutatsioon, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., ja Brown, K. A. (2015). p53: kaitse kasvaja kasvu eest väljaspool rakutsüklit ja apoptoosi. Vähiuuringud, 75(23), 5001-5007.