Caspasa struktuur, liigid ja funktsioonid



The kaspaasid need on programmeeritud rakusurma tee või apoptoosi efektorvalgud. Nad kuuluvad väga konserveerunud tsüsteiinist sõltuvate ja aspartaadispetsiifiliste proteaaside perekonda, millest nende nimi on.

Nad kasutavad oma aktiivses kohas katalüütilise nukleofiilina tsüsteiinijääki, et lõhustada valgu substraate asparagiinhappe jääkidega nende struktuuris ja see funktsioon on otsustava tähtsusega apoptootilise programmi elluviimiseks..

Apoptoos on multitsellulaarsete organismide puhul äärmiselt oluline sündmus, kuna see mängib olulist rolli kudede homöostaasi ja terviklikkuse säilitamisel..

Kaspaaside roll apoptoosis aitab kaasa homeostaasi ja remondi kriitilistele protsessidele, samuti struktuurielementide lõhustamisele, mis põhjustab surmava raku korrapärase ja süstemaatilise demonteerimise..

Neid ensüüme kirjeldati kõigepealt C. elegansis ja seejärel leiti seotud geene imetajatel, kus nende funktsioonid määrati erinevate geneetiliste ja biokeemiliste meetodite abil.

Indeks

  • 1 Struktuur
    • 1.1 Aktiveerimine
  • 2 tüüpi
  • 3 Funktsioonid
    • 3.1 Apoptootilised funktsioonid
    • 3.2 Mitte-apoptootilised funktsioonid
    • 3.3 Immuunfunktsioon
    • 3.4 Rakkude proliferatsioonis
    • 3.5 Muud funktsioonid
  • 4 Viited

Struktuur

Iga aktiivne kaspaas on saadud kahe pro-kaspaasiga zümogeeni prekursori töötlemisel ja enesesõlmimisel. Need prekursorid on kolmepoolsed molekulid, millel on "seisvate" katalüütiliste aktiivsustega molekulmass vahemikus 32 kuni 55 kDa..

Neid kolme piirkonda tuntakse kui p20 (suur sisemine keskne domeen 17-21 kDa ja see sisaldab katalüütilise subühiku aktiivset kohta), p10 (10-13 kDa C-terminaalne domeen, tuntud ka kui väike katalüütiline alaühik) ja DD domeen (surma domeen, 3-24 kDa, asub N-terminali otsas).

Mõnes pro-kaspaasis eraldatakse domeenid p20 ja p10 väikese vahedega. N-terminaalse otsa surma või DD pro-domeenidel on 80-100 jääki, mis moodustavad apoptootiliste signaalide transduktsioonis osaleva superperekonna struktuurimotiivid..

DD-domeen on omakorda jagatud kaheks alamdomeeniks: efektor-surma domeen (DED) ja kaspaaside värbamisdomeen (CARD), mis on moodustatud 6-7 amfipaatse antiparalleelse helikiga, mis on interakteerunud teiste valkude kaudu elektrostaatilise või hüdrofoobse interaktsiooni kaudu.

Caspases omavad paljusid konserveerunud jääke, mis vastutavad struktuuri üldise loomise ja selle interaktsiooni eest liganditega zümogeenide kokkupaneku ja töötlemise ajal, samuti teiste regulatiivsete valkudega..

Pro-kaspaasidel 8 ja 10 on kaks DED domeeni, mis on paigutatud oma pro-domeeni paralleelselt. Pro-kaspaasidel 1, 2, 4, 5, 9, 11 ja 12 on CARD-domeen. Mõlemad domeenid vastutavad initsiaatori kaspaaside värbamise eest surma või põletiku induktsioonikompleksidele.

Aktiveerimine

Iga pro-kaspaas aktiveeritakse, reageerides spetsiifilistele signaalidele ja selektiivse proteolüütilise töötlemise teel spetsiifilistes asparagiinhappe jääkides. Töötlemine lõpeb homodimeersete proteaaside moodustumisega, mis käivitavad apoptootilise protsessi.

Initsiaator-kaspaasid aktiveeritakse dimeriseerimise teel, samas kui efektorid aktiveeritakse interdomeenide lõhustamisega. Kaspaaside aktiveerimiseks on kaks võimalust; väline ja sisemine.

Surma retseptori poolt vahendatud välimine tee või rada hõlmab surma signalisatsioonikompleksi osalemist pro-kaspaaside 8 ja 10 aktivaatori kompleksina..

Sisemine rada või mitokondria vahendatud rada kasutab apoptoosi kui pro-kaspaas-9 aktiveeriva kompleksi..

Tüübid

Imetajatel on umbes 15 erinevat kaspaasi, mis pärinevad samast geneetilisest perekonnast. See superperekond hõlmab teisi alamperekondi, mis on liigitatud sõltuvalt domeenide asukohast ja nende funktsioonidest.

Tüüpiliselt on imetajatel teada 3 kaspaaside alamklassi:

1-Caspasase põletikuline või I rühm: suurte pro-domeenidega kaspaasid (Caspasa-1, kaspaas-4, kaspaas-5, kaspaas-12, kaspaas-13 ja kaspaas-14), millel on oluline roll tsütokiinide küpsemisel ja põletikulises reaktsioonis.

2-kaspaasid, apoptoosi initsiaatorid või II rühm: omavad pikka pro-domeeni (üle 90 aminohappe), mis sisaldab kas DED-domeeni (kaspaas-8 ja kaspaas-10) või kaspaaside värbamisdomeeni (kaspaas-2) ja caspasa-9)

3-efektor-kaspaasid või III rühm: omavad lühikesi pro-domeene (20-30 aminohapet).

Funktsioonid

Enamik üksikute kaspaaside funktsioone on selgitatud geneetilise vaigistamise või mutantide saamise katsetega, luues iga üksiku funktsiooni..

Apoptootilised funktsioonid

Kuigi kaspaasidest sõltuvad apoptootilised teed, on need ensüümid kriitilised paljude programmeeritud rakusurma sündmuste jaoks, mis on vajalikud enamiku rakuliste organismide õigeks arenguks..

Apoptootilistes protsessides on kaspaaside initsiaatorid kaspaasid -2, -8, -9 ja -10, samas kui efektor-kaspaaside seas on kaspaasid -3, -6 ja -7..

Nende spetsiifiliste rakusiseste sihtmärkide hulka kuuluvad tuuma laminaadist pärinevad valgud ja tsütoskelett, mille lõhustamine soodustab rakusurma.

Mitte-apoptootilised funktsioonid

Caspases ei mängita rakus mitte ainult apoptootilist rolli, kuna mõnede nende ensüümide aktiveerimine on näidatud rakusurma protsesside puudumisel. Selle mitte-apoptootiline roll hõlmab proteolüütilisi ja mitte-proteolüütilisi funktsioone.

Nad osalevad ensüümide proteolüütilises töötlemises, et vältida rakkude lammutamist; selle sihtmärkide hulka kuuluvad valgud nagu tsütokiinid, kinaasid, transkriptsioonifaktorid ja polümeraasid.

Need funktsioonid on võimalikud tänu pro-kaspaaside või nende proteolüütiliste sihtmärkide translatsioonijärgsele töötlemisele, rakkude vaheliste ensüümide ruumilisele eraldamisele või teiste efektorvalkude reguleerimisele ülesvoolu.

Immuunfunktsioon

Mõned kaspaasid osalevad immuunsüsteemi oluliste tegurite töötlemisel, näiteks kaspaas-1 puhul, mis töötleb pro-interleukiini-1β, et moodustada küps IL-1β, mis on põletikulise vastuse võtme vahendaja.

Caspase-1 vastutab ka teiste interleukiinide, nagu IL-18 ja IL-33, töötlemise eest, mis on seotud põletikulise vastusega ja kaasasündinud immuunvastusega.

Rakkude proliferatsioonis

Paljudel juhtudel on kaspaasid seotud rakkude proliferatsiooniga, eriti lümfotsüütide ja teiste immuunsüsteemi rakkudega, kusjuures kaspaas-8 on üks tähtsamaid ensüüme..

Samuti näib, et Caspase-3-l on rakutsükli reguleerimisel funktsioone, kuna ta on võimeline töötlema tsükliin-sõltuvat kinaasi (CDK) p27, mis soodustab rakutsükli induktsiooni..

Muud funktsioonid

Mõned kaspaasid on seotud rakkude diferentseerumise arenguga, eriti rakkudesse, mis sisenevad postmitootilisse seisundisse, mida mõnikord peetakse mittetäieliku apoptoosi protsessiks..

Kaspaas-3 on oluline lihasrakkude nõuetekohaseks diferentseerumiseks ja teised kaspaasid on samuti seotud müeloidide, monotsüütide ja erütrotsüütide diferentseerumisega.

Viited

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B. ja Bhat, G. K. (2008). Caspases - värskendus. Võrdlev biokeemia ja füsioloogia, B osa, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M. ja Yuan, J. (2003). Kümme aastat kaspaase. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L. M., ja Kaufmann, S.H. (1999). Imetaja Caspases: struktuur, aktiveerimine, substraadid ja funktsioonid apoptoosi ajal. Iga-aastane ülevaade: Biochemistry, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. väljaanne). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Kaspaasid: tapjaproteaasid. TIBS Reviews, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., ja Salvesen, G. S. (1998). Kaspaaside omadused. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.